Protéases et facteurs de croissance

Acteurs dans le processus de cicatrisation

À CHAQUE PHASE DU PROCESSUS DE CICATRISATION, les cytokines, les enzymes et les facteurs de croissance jouent un rôle majeur et permettent aux différents acteurs du processus de cicatrisation (cellules, matrice extracellulaire) de communiquer entre eux et d’organiser la réparation tissulaire.

Ainsi, la dégradation de la matrice extracellulaire par les protéases est contrôlée ce qui est nécessaire pour les phénomènes de migration cellulaire et de reconstruction tissulaire.

En parallèle, différents facteurs de croissance sont synthétisés et excrétés par les cellules sanguines et tissulaires afin de stimuler les phénomènes de cicatrisation, comme la prolifération cellulaire et la synthèse des composés matriciels.

Parmi les différentes protéases, les métallo-protéases matricielles (MMP) jouent un rôle majeur tout au long du processus de cicatrisation. Les MMP sont produites par différentes cellules dermiques et sanguines afin de dégrader tous les composés de la matrice extracellulaire lésée. Elles sont donc impliquées dès la toute première phase dans l’élimination du tissu lésé.

La collagénase (MMP-1) est la MMP qui a été découverte en premier, mais environ vingt autres ont également été identifiées. Ces MMP sont responsables de la dégradation du réseau extracellulaire lésé. Leur activité est régulée par des inhibiteurs spécifiques, les TIMP (Tissue Inhibitors of Metalloproteinases – Inhibiteurs tissulaires de métalloprotéases).

 

Le dysfonctionnement biochimique des plaies présentant un risque de chronicité

N'IMPORTE QUELLE PLAIE peut présenter un risque de chronicisation si elle se produit dans un contexte défavorable. Dans ce cas, des anomalies biochimiques peuvent être identifiées à chaque étape du processus de cicatrisation.

Les principales caractéristiques des plaies évoluant vers la chronicité sont une quantité excessive de protéases et une déficience en facteurs de croissance.

Les phases de la cicatrisation
 Cicatrisation Normale
 Cicatrisation compromise
INFLAMMATION Recrutement et disparition rapides des cellules inflammatoires Afflux excessivement prolongé de cellules inflammatoires
BOURGEONNEMENT

Libération contrôlée de facteurs de croissance, de MMP et de cytokines, conduisant à :

  • La réépithélialisation
  • L’angiogénèse
  • La migration des fibroblastes

Libération incontrôlée de MMP et de cytokines aux dépens des facteurs de croissance, conduisant à :

  • La nécrose cellulaire
  • L’apoptose
REMODELAGE Formation de la cicatrice
 Impossible puisqu'il n'y a pas de réépithélialisation

 

 

Le déséquilibre en MMP est la principale cause de passage à la chronicité d'une plaie

LA PRÉSENCE DE DIFFÉRENTES MMP à des niveaux excessivement élevés a systématiquement été identifiée dans les plaies présentant un risque de chronicité ; en particulier les MMP-1 (collagénase) ; associée à de faibles concentrations de son inhibiteur, TIMP-1.

De plus, dans les plaies normales, la MMP-1 est uniquement présente sous sa forme inactive, alors que dans les plaies présentant un risque de cicatrisation retardée, l’enzyme est présente sous sa forme active. Cet accroissement en MMP a été identifié dans les trois principaux types de plaies chroniques : les ulcères, les escarres et les plaies du pied du diabétique.

Ainsi, ces MMP provoqueront non seulement une dégradation excessive et prolongée des composés de la MEC, donc du derme, mais également des facteurs de croissance, ralentissant ainsi la stimulation de la cicatrisation.

En conséquence, l’une des stratégies de traitement actuelles dans la prise en charge des plaies présentant un risque de chronicité est directement destinée à restaurer un équilibre métabolique entre les MMP et les facteurs de croissance.
Pour en savoir plus sur le déséquilibre en MMP dans les plaies présentant un risque de chronicité :

Contrairement au modèle d’équilibre et de contrôle entre les MMP et les facteurs de croissance observé dans le cadre d’une cicatrisation normale, une activité accrue des protéases dans la plaie est un facteur qui est systématiquement décrit pour les plaies présentant un risque de chronicité, et qui reflète une inflammation persistante, empêchant le processus de passer à la phase proliférative de reconstruction tissulaire.

Types de plaies affectées par un excès de protéases :

Ulcères de jambe / plaies chez les patients diabétiques :

  • MMP-1 x 65

Exsudat d'escarres / exsudat de plaies chirurgicales :

  • MMP-9 x 25, MMP-2 x10.

Ces résultats corroborent ceux de nombreuses autres expériences démontrant des niveaux élevés de MMP (MMP-1, MMP-2, MMP-8 et MMP-9) dans l’exsudat produit par les plaies de type : ulcères veineux, artériels ou mixtes ; plaies du pied du diabétique ; maux perforants plantaires ; escarres.

Ce profil métabolique de plaie semble être un marqueur de l'évolution : il persiste tout au long de la période de stagnation de la cicatrisation, alors qu'une réduction de l'activité des MMP signale la reprise du processus de cicatrisation.

En ce qui concerne les facteurs de croissance, leur détermination quantitative dans les plaies à risque montre des niveaux inférieurs par rapport à ceux observés lors d’une cicatrisation normale. Il est aujourd’hui admis qu’en plus de leur implication dans la dégradation protéique du réseau extracellulaire, un excès de métalloprotéases conduit également à la dégradation des facteurs de croissance : EGF, TGFß et PDGF.

Donc, plus généralement, un excès de métalloprotéases dans les plaies présentant un risque de chronicité contribue à une non cicatrisation via trois mécanismes :

  • La dégradation protéique des composés de la néo-matrice,
  • La dégradation des facteurs de croissance,
  • La dégradation des protéines TIMP, bloquant ainsi tout mécanisme de contrôle lié à l’hyperactivité des protéases.